Tratamiento farmacológico de las fístulas en la enfermedad de Crohn.

Javier P Gisbert ^a, Fernando Gomollón ^b, José Maté ^a, José María Pajares <sup>a

a</sup> Servicios de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid.
^b Hospital Miguel Servet. Zaragoza.

Palabras Clave

Azatioprina. Ciclosporina. Enfermedad de Crohn. Enfermedad inflamatoria intestinal. Fístula. Infliximab. Metronidazol. Tratamiento. 6-mercaptopurina.

Keywords

Azathioprine. Cyclosporin. Crohn's disease. Fistula. Inflammatory bowel disease. Infliximab. Metronidazole. Treatment. 6-mercaptopurine.

Artículo

Recibido el 4-1-2001; aceptado para su publicación el 8-2-2001
La naturaleza transmural del proceso inflamatorio en la enfermedad de Crohn (EC) predispone a la formación de fístulas y hace que éstas constituyan una complicación frecuente¹. Actualmente se acepta la forma «fistulizante» como un subgrupo fenotípico de la EC, mientras que la forma «inflamatoria» y la «estenosante» completarían el espectro de la enfermedad. La descripción de fístulas en los pacientes con EC se remonta a 1931, cuando Crohn et al² identificaron la presencia de esta complicación en 6 de los 14 pacientes estudiados. El riesgo de desarrollar una complicación fistulizante en los pacientes con EC oscila generalmente entre el 20 y el 40%, si bien algunos estudios han descrito cifras menores o mayores³. En los pacientes con EC las fístulas se forman por la extensión transmural del proceso inflamatorio, con aparición de fisuras profundas que pueden producir perforaciones locales en el intestino y la extensión de la inflamación a órganos vecinos. Las fístulas se originan en el intestino enfermo (fundamentalmente en el íleon terminal) y terminan en zonas que pueden estar afectadas o no por el proceso inflamatorio⁴. La clasificación de las fístulas se basa en su localización y en la comunicación de los órganos contiguos. Así, se han clasificado en: a) fístulas internas, cuando desembocan en órganos adyacentes (entre ellas se encuentran las enteroentéricas, enterourinarias y enterogenitales, y b) fístulas externas (enterocutáneas o perianales).
Son numerosos los artículos que evalúan la presencia de enfermedad fistulizante en los pacientes con EC, especialmente desde el punto de vista epidemiológico. Sin embargo, son muy pocos los estudios que han examinado la eficacia del tratamiento ­en especial el farmacológico­ específicamente en este grupo de pacientes, que son precisamente los que plantean con frecuencia las decisiones terapéuticas más difíciles. Además, resulta difícil encontrar, incluso en los textos más prestigiosos, información sistematizada sobre el tratamiento de las fístulas, del que suele haber referencias aisladas en diversos capítulos, pero sin un enfoque específico.
Con estos antecedentes, nuestro objetivo fue revisar sistemáticamente los estudios publicados sobre el tratamiento farmacológico de las fístulas en la EC. Para ello se efectuó una búsqueda bibliográfica en Internet hasta septiembre del 2000 utilizando el motor de búsqueda Pubmed. Se emplearon los siguientes descriptores o palabras clave (en todos los campos de búsqueda): Crohn's disease oinflammatory bowel disease, y fistula o fistulae o fistulous. Así mismo, se evaluaron las referencias bibliográficas incluidas en las revisiones sobre el tratamiento de la EC fistulizante, así como las referencias empleadas en los artículos que fueron identificados inicialmente. Tan sólo se incluyeron las publicaciones que evaluaban aspectos del tratamiento farmacológico de la EC fistulizante. Se incluyeron artículos publicados en cualquier idioma.
A continuación se comentan brevemente, en primer lugar, algunos aspectos clínicos, diagnósticos y de indicación de tratamiento médico/quirúrgico en los distintos subgrupos de fístulas, para posteriormente revisar en profundidad los tratamientos farmacológicos disponibles.
Fístulas enteroentéricas
Las fístulas enteroentéricas pueden ser causa de un síndrome de malabsorción, ya sea debido al cortocircuito intestinal que provocan (típicamente en las fístulas gastrocólicas o ileosigmoideas de gran tamaño) o por un sobrecrecimiento bacteriano secundario. En las fístulas ileosigmoideas puede producirse una diarrea secretora debido al paso de sales biliares a través del tracto fistuloso, para cuyo tratamiento se ha propuesto la administración de colestiramina, un quelante de las sales biliares⁴. Por su parte, las fístulas gastrocólicas pueden causar la tríada típica de halitosis o vómitos fecaloideos, diarrea y pérdida de peso^5-8. No obstante, la mayoría de las fístulas enteroentéricas no producen sintomatología clínica alguna (típicamente las fístulas ileocecales o ileoileales), por lo que en general constituyen un hallazgo casual en el examen radiológico baritado^9,10. El análisis de la historia natural de las fístulas enteroentéricas ha demostrado que su evolución es con frecuencia benigna, por lo que el hallazgo de este tipo de fístulas no debe considerarse per se indicación de tratamiento quirúrgico¹¹. De hecho, la mayoría de los síntomas que se describen en el momento del diagnóstico de la fístula (dolor abdominal, diarrea y pérdi da de peso) probablemente traducen, en realidad, la actividad de la EC¹¹, por lo que el tratamiento estándar debe incluir el de la actividad inflamatoria intestinal. El tratamiento específico de la fístula será preciso tan sólo en caso de que existan manifestaciones clínicas, y deberá ser inicialmente farmacológico, reservando la cirugía para los casos que no respondan o que presenten recidivas^9-11. Afortunadamente, los pacientes que no responden al tratamiento médico inicial y que al final requieren tratamiento quirúrgico no presentan una mayor mortalidad ni morbilidad, en comparación con aquellos que son operados de forma temprana. La excepción a esta regla de comenzar con tratamiento médico conservador la representan los pacientes con obstrucción intestinal, situación en la que existe riesgo de perforación o formación de un absceso al administrar altas dosis de esteroides¹². La localización de la fístula puede en ocasiones determinar la indicación quirúrgica, como ocurre en la mayoría de las fístulas gastroentéricas^5,8. Por último, hay dos circunstancias en las que la cirugía parece la opción más razonable: la presencia de un absceso abdominal y la demostración de una estenosis intestinal por debajo de la fístula¹².
Fístulas enterourinarias
La prevalencia de las fístulas enterovesicales entre los pacientes con EC es de aproximadamente el 3 al 6%^13-16. Pueden originar neumaturia, fecaluria e infecciones urinarias de repetición (a menudo con identificación de múltiples gérmenes)^9,15-22. Así, una infección urinaria en un varón con EC, o si este mismo proceso en una mujer es refractario al tratamiento antibiótico, debe hacernos pensar en la posibilidad de una fístula enterovesical. Antes del tratamiento se debe evaluar con detalle el tracto digestivo, por métodos radiológicos o endoscópicos, aunque no es infrecuente que éstos no sean capaces de detectar la lesión fistulizante^16,21,22. La cistoscopia (que tiene sobre todo un papel diagnóstico de confirmación) y la tomografía computarizada suelen ayudar al diagnóstico, mientras que otras exploraciones como la pielografía intravenosa tienen una utilidad más limitada (su finalidad es detectar cualquier obstrucción urinaria concurrente que pueda predisponer a la infección)^15,16,19,23. Aunque se pueda intentar inicialmente un tratamiento farmacológico (con azatioprina/6-mercaptopurina, por ejemplo)^9,21,22,24, la mayoría de los casos requerirán finalmente tratamiento quirúrgico^13,16,25 debido a la progresión de la enfermedad intestinal subyacente (y no como consecuencia de complicaciones renales o infecciosas, estas últimas controladas habitualmente con tratamiento antibiótico^{1,9,13,15,20,21,26}).
Fístulas rectovaginales
Se ha estimado que las fístulas rectovaginales aparecen aproximadamente en el 10% de las mujeres con EC anal²⁷ y que la EC es la causa de hasta una cuarta parte de este tipo de fístulas²⁸, que típicamente se asocian con una ulceración rectal profunda o con una proctitis. Las molestias y problemas que ocasionan estas fístulas dependen del tamaño del orificio fistuloso, de las características de las heces y de la actitud y entorno social de la paciente²⁹. Entre los síntomas que causa se encuentra la eliminación de gas o heces por la vagina y la dispareunia. Los pacientes asintomáticos o con síntomas mínimos no precisan tratamiento. Cuando éste ha sido necesario, se han empleado fármacos inmunodepresores, aunque en la mayoría de los casos será precisa la cirugía, ya que las fístulas rectovaginales difícilmente se cierran de manera espontánea debido a que el epitelio rectal y el vaginal se encuentran en contacto^27,29. En cualquier caso, el tratamiento debe prescribirse con la intención de cerrar la fístula y evitar la intervención quirúrgica, o para mejorar el resultado de ésta en caso de que sea precisa³⁰. En casos seleccionados de fístula rectovaginal en los que la afección rectal es mínima o la EC está quiescente, se puede intentar una reparación local de la fístula sin necesidad de acometer la resección del recto^31,32, si bien algunos autores han observado que la proctectomía será necesaria en la mayoría de los pacientes con fístulas rectovaginales.
Fístulas enterocutáneas
Aparecen casi siempre después de la cirugía y desembocan en la piel en el lugar donde se localiza la incisión quirúrgica, como consecuencia de la adherencia de un asa de intestino enfermo o de la zona de anastomosis. Aunque también pueden aparecer espontáneamente, esto es, sin el antecedente de cirugía previa, es mucho más infrecuente³. Las fístulas enterocutáneas espontáneas con frecuencia son refractarias al tratamiento médico, por lo que generalmente requieren cirugía^33-36; por el contrario, las fístulas enterocutáneas posquirúrgicas tienden a curar espontáneamente, precisando tan sólo cuidados de la piel, control hidroelectrolítico y antibióticos³³. En las fístulas externas, aunque el tránsito intestinal o el enema opaco pueden ser diagnósticos, se ha aconsejado realizar un fistulograma, dado que su capacidad diagnóstica es mayor^33,35. En general, las fístulas enterocutáneas suelen ser más problemáticas que las enteroentéricas (que, como hemos visto, son frecuentemente asintomáticas), pues aunque su presencia no es una indicación absoluta de cirugía, la mayoría de los pacientes no toleran la salida de contenido intestinal por dicha fístula. Así, se indicará tratamiento médico inicialmente y quirúrgico si no existe respuesta a éste, cuando el drenaje de la fístula no sea tolerado por el paciente, o bien cuando se produzca irritación de la piel o dificultad para mantener la higiene personal.
Fístulas perianales
La mayoría tienen su origen en las glándulas de la línea de criptas, igual que en la población general, pero en algunos casos el punto de partida es una úlcera rectal, por lo que la fístula resultante será rectocutánea y tendrá un recorrido extraesfinteriano²⁹. La prevalencia de fístulas perianales en pacientes afectados de EC es muy elevada, oscilando entre el 25 y el 45%, si bien su historia natural es hacia la curación espontánea en una elevada proporción de los casos^29,37. Las fístulas perianales asintomáticas y que no drenan material (es decir, en las que únicamente se visualiza el orificio fistuloso) no requieren terapia alguna³⁸. En caso de precisar tratamiento, éste debe ser inicialmente farmacológico, mientras que el tratamiento quirúrgico quedará reservado para los casos en los que exista además un absceso acompañante, una estenosis anal que requiera dilatación, una incontinencia, o cuando la fístula sea recidivante y no responda a la terapia farmacológica. Si la EC se encuentra en fase activa (en especial si existe una proctitis), además del tratamiento específico para la fístula deben asociarse los fármacos encaminados a controlar la actividad de la enfermedad¹. Así, el correcto control de la enfermedad perianal precisa del buen control de la enfermedad rectocolónica. En este sentido, deberá intentarse la remisión de la actividad intestinal de la EC (con tratamiento farmacológico) antes de cualquier consideración quirúrgica de la enfermedad perianal, entre otras razones porque, mientras la afectación rectal continúa activa, la cicatrización de la herida quirúrgica se verá comprometida³⁸. En este sentido, se ha descrito que el tratamiento quirúrgico de las lesiones fistulizantes perianales es igualmente efectivo en los pacientes con EC que en aquellos que no tienen esta enfermedad, a condición de que la actividad de la lesión inflamatoria esté controlada³⁹. No obstante, cuando la indicación quirúrgica quede establecida, no deberá ser innecesariamente retrasada, ya que se ha descrito que puede comportar una peor evolución y una mayor probabilidad de requerir una proctectomía o colectomía⁴⁰.

El tratamiento de las fístulas dependerá de su historia natural, de su localización y de los síntomas que cause. Así, según su curso clínico las fístulas se han dividido en «benignas», de «gravedad intermedia» y fístulas «graves o complicadas»⁴. Las primeras no producen síntomas importantes o complicaciones, en general se descubren de forma accidental, provocan un cortocircuito de segmentos cortos de intestino y no añaden síntomas a los propios de la actividad inflamatoria de la EC^9,11. Estas fístulas de curso clínico benigno incluyen la mayoría de las ileoileales, ileocecales e ileosigmoideas. No requieren ningún tratamiento específico diferente del de la actividad inflamatoria de la EC. Las fístulas de gravedad intermedia producen síntomas desagradables o molestos, pero la enfermedad subyacente no es suficientemente grave como para requerir tratamiento quirúrgico. Entre estas fístulas se encuentran las cologástricas, pues hasta un tercio de estos pacientes pueden presentar vómitos fecaloideos o eructos de olor fétido, además de poder cursar con diarrea y pérdida de peso⁵. Las fístulas enterovesicales que causan síntomas de cistitis recurrente o disuria, así como las fístulas enterocutáneas que originan irritación cutánea, también se podrían incluir dentro de este grupo intermedio. El tratamiento médico es de primera elección en la mayoría de las fístulas de gravedad intermedia, e incluye tanto la nutrición parenteral o enteral como el tratamiento farmacológico, que se revisará con detalle más adelante. Las fístulas graves o complicadas se asocian con actividad inflamatoria grave de la EC intestinal, a la presencia de un absceso o a la existencia de obstrucción intestinal distal⁴. En estos casos tradicionalmente se ha considerado que el papel del tratamiento médico debe limitarse al control del proceso inflamatorio antes de proceder al tratamiento quirúrgico definitivo. Sin embargo, como se verá más adelante, el empleo de la ciclosporina y del infliximab, fármacos ambos de acción rápida, está modificando el mencionado algoritmo terapéutico. Así, actualmente la cirugía sólo estaría indicada en la fase aguda cuando fracasa el tratamiento farmacológico (incluidos la ciclosporina y el infliximab), o cuando se demuestra la presencia de un absceso que complica la fístula. Ambos enfoques, médico y quirúrgico, no son mutuamente excluyentes, y en algunos casos el tratamiento combinado es probablemente el más razonable. De este modo, es probable que la disponibilidad de tratamientos médicos de rápida eficacia permita que el gesto quirúrgico se lleve a cabo en mejores condiciones locales, disminuyendo las dificultades técnicas y las complicaciones posquirúrgicas.

¿Cuándo se considera «cerrada» la lesión fistulosa? Existe una notable heterogeneidad entre los diversos estudios a la hora de definir la «curación» de la fístula. No disponemos de un índice aceptado de actividad de la enfermedad fistulizante (el equivalente al Crohn's Disease Activity Index [CDAI], que cuantifica la actividad de la EC intestinal) que permita valorar la eficacia terapéutica. Aunque existen diversos índices de actividad de la enfermedad perianal, su utilización está poco extendida y únicamente se han empleado en una minoría de estudios. Si bien algunos autores han propuesto que la curación completa de la fístula podría definirse como «la ausencia de drenaje a pesar de la compresión suave del orificio externo fistuloso, al menos durante un mes», dicha definición no está universalmente aceptada³.
Tratamiento farmacológico de las fístulas en la enfermedad de Crohn
Aminosalicilatos
Si bien es cierto que diversos estudios han demostrado que la sulfasalazina y la mesalazina son (discretamente) efectivas tanto para inducir la remisión como para mantenerla en los pacientes con EC, no existe ningún estudio que haya probado el papel beneficioso de dichos fármacos, por vía oral o tópica, en la forma fistulizante en concreto. Más bien parece que estos fármacos no tendrían efecto alguno sobre la curación de las fístulas. En este sentido, en un estudio aleatorizado Schneider et al⁴¹compararon metronidazol en monoterapia frente a una combinación de este antibiótico junto con esteroides o salazopirina, y un tercer grupo en el que se administraban los tres fármacos. Los autores describen cómo el porcentaje de curación de las fístulas alcanzado con metronidazol aisladamente no se incrementa al añadir alguno de los otros dos fármacos.
Glucocorticoides
A pesar de que los esteroides han demostrado repetidamente ser muy eficaces en el tratamiento del brote agudo de la EC, no tienen efecto alguno sobre la forma fistulizante en concreto. Es decir, estos fármacos no favorecen el cierre de las fístulas, únicamente disminuyen la inflamación mucosa. En el estudio antes mencionado de Schneider et al⁴¹, veíamos cómo la eficacia terapéutica del metronidazol en monoterapia no se incrementaba al añadir esteroides. Incluso se ha apuntado que los esteroides podrían tener un papel pernicioso en algunos pacientes con enfermedad fistulizante. Así, dos estudios indican que el empleo de estos fármacos se asocia con una mayor probabilidad de precisar cirugía^42,43, mientras que en otro estudio se observó que las muertes únicamente ocurrían en pacientes que tenían una masa abdominal, consecuencia probable de una fístula, que recibían esteroides⁴⁴. No obstante, este hecho se observó en un número muy reducido de pacientes, con una EC muy compleja, en la que probablemente influían numerosas variables además del tratamiento esteroide.
Antibióticos
Las fístulas de la EC ponen en contacto el contenido intestinal, rico en bacterias, con otras zonas anatómicas habitualmente estériles. La infección de estas últimas forma parte fundamental del cuadro clínico y de las complicaciones de la enfermedad fistulizante, particularmente los abscesos, lo que representa el sustrato teórico para la utilización de antibióticos en estos pacientes. La importancia de la flora anaeróbica justifica que el metronidazol haya sido el fármaco más utilizado en este contexto, mientras que, más recientemente, se ha acumulado cierta experiencia clínica con el ciprofloxacino.

Metronidazol. Se desconoce si el efecto de este fármaco es debido a sus propiedades antibacterianas o si posee alguna acción beneficiosa específica sobre la EC, tal vez por un mecanismo inmunomodulador. Bernstein et al⁴⁵ efectuaron un estudio no controlado en el que se incluyó a 21 pacientes con EC fistulizante perineal de más de 5 años de evolución que no habían respondido a diversos tratamientos. Se administró metronidazol a dosis de 20 mg/kg/día y se obtuvo una respuesta clínica en la mayoría (95%) de los pacientes, aunque la curación total de las fístulas sólo se alcanzó aproximadamente en la mitad de éstos; además, tras un seguimiento más prolongado se comprobó cómo el metronidazol podía retirarse con éxito en tan sólo el 28% de los casos. Por su parte, Brandt et al⁴⁶ llevaron a cabo un seguimiento de este grupo de pacientes y comprobaron que la recurrencia era la norma (78% de los casos) cuando se suspendía el metronidazol. Jakobovits y Schuster⁴⁷demostraron una curación completa en el 50% de sus 8 pacientes con EC perianal fistulizante refractaria al tratamiento previo (esteroides, azatioprina e incluso cirugía), mientras que en el estudio de Schneider et al⁴¹ este porcentaje fue del 40% (y en un 20% adicional se constató una disminución del drenaje fistuloso). Otros autores han empleado metronidazol en casos aislados de EC fistulizante con más o menos éxito^48,49. No obstante, es preciso señalar que ninguno de los estudios antes mencionados fue controlado, lo que limita considerablemente sus conclusiones. Se ha recomendado administrar el metronidazol a dosis iniciales de 10 mg/kg/día, para incrementarse hasta 20 mg/kg/día cuando no se objetive una respuesta clínica al cabo de un mes^41,45,46. Se ha descrito que el tiempo medio para alcanzar la máxima mejoría es de alrededor de 10 semanas, con unos límites que oscilan entre uno y 6 meses⁴⁷. Así mismo se ha indicado que el metronidazol en la enfermedad perianal estaría especialmente indicado durante la fase aguda de la EC, mientras que el tratamiento inmunodepresor sería más apropiado cuando la EC no estuviera en brote agudo⁵⁰. Por último, este fármaco ha sido también aparentemente eficaz en el tratamiento de pacientes aislados con fístulas de localizaciones más atípicas, como es el caso de las fístulas rectouretrales²³.
En resumen, el tratamiento con metronidazol parece ser efectivo en una considerable proporción de los pacientes con EC fistulizante, aunque la recidiva de las lesiones es muy frecuente cuando se retira el fármaco (si bien los síntomas mejoran de nuevo con su reintroducción). Por otra parte, puesto que no disponemos de datos provenientes de estudios clínicos metodológicamente adecuados, es evidente que se precisan más estudios, fundamentalmente controlados con placebo y con períodos de seguimiento más prolongados, para establecer definitivamente la verdadera utilidad del metronidazol en la EC fistulizante.

Ciprofloxacino. En un estudio presentado únicamente en forma de resumen, Turunen et al⁵¹emplearon ciprofloxacino (1.000-1.500 mg/día durante 3-12 meses) en 8 pacientes con EC perineal activa refractaria al metronidazol y a la cirugía, demostrando una mejoría clínica, tanto objetiva por parte del médico como subjetiva por parte del paciente. Algunos autores han demostrado que la asociación de metronidazol y ciprofloxacino posee una elevada eficacia terapéutica. De este modo, Solomon et al⁵² evaluaron retrospectivamente una serie de 14 pacientes (nueve con fístulas complejas y uno con una fístula rectovaginal) tratados con metronidazol (500-1.500 mg/día) y ciprofloxacino (1.000-1.500 mg/día) durante 3 meses. Las fístulas mejoraron en 9 casos, y se curaron en tres. Sin embargo, al suspender el tratamiento antibiótico se comprobó la recidiva en la mayoría de los pacientes. En resumen, la combinación de metronidazol y ciprofloxacino constituye una opción prometedora en el tratamiento de la EC fistulizante, aunque son necesarios estudios comparativos que demuestren el beneficio de esta asociación frente a cualquiera de dichos fármacos aisladamente, además de, obviamente, frente a placebo.
Inmunodepresores
Azatioprina y 6-mercaptopurina. Éstos son, dentro de los fármacos inmunodepresores, los que más frecuentemente se han empleado en el tratamiento de las fístulas de la EC. Inicialmente su uso se basaba en los resultados de estudios no controlados^26,53-55. Aún hoy, la experiencia basada en estudios controlados frente a placebo es muy limitada. En un metaanálisis⁵⁶ que valoraba la eficacia de la 6-mercaptopurina en la EC se describió una respuesta favorable de las fístulas en 5 de los estudios incluidos^57-61. Así, la respuesta en los pacientes que recibían 6-mercaptopurina fue del 54% y del 21% en el grupo que recibió placebo, resultando una odds ratio global de 4,4 (intervalo de confianza del 95%, 1,5-13) a favor de este fármaco en la curación o mejoría de las fístulas. No obstante, la mayoría de los pacientes incluidos en este metaanálisis provenían de un solo estudio, el llevado a cabo por Present et al⁵⁹, por lo que sus resultados deben interpretarse con cautela. Por otra parte, dicho estudio fue el más prolongado en el tiempo y, dada la lentitud en la aparición del efecto cuando se utilizan estos fármacos, este aspecto del diseño es fundamental. Por último, hay que tener presente que los datos de dos estudios que no demostraron una mejoría estadísticamente significativa de la 6-mercaptopurina frente a placebo^62,63 no pudieron ser incluidos en dicho metaanálisis.
En el estudio ya mencionado de Present et al⁵⁹, los autores trataron a 36 pacientes con 6-mercaptopurina y lograron el cierre completo de la fístula en el 31% de los casos, frente a tan sólo el 6% con placebo; sin embargo, esta diferencia no alcanzó significación estadística, lo que probablemente se deba a un error «tipo beta» consecuencia del reducido número de pacientes incluidos en este estudio. Por otra parte, se demostró una respuesta parcial en el 24 y el 18% de los casos, respectivamente, con 6-mercaptopurina y con placebo. Por consiguiente, la respuesta global, tanto parcial como completa, fue del 55% en los pacientes que recibieron el tratamiento inmunodepresor, frente al 24% en aquellos que recibieron placebo. En un estudio posterior, el mismo grupo de autores²⁶ administraron 6-mercaptopurina (a dosis de 1,5 mg/kg/día) a 34 pacientes con EC fistulizante y lograron una tasa de curación completa del 39% y una mejoría en un 26% adicional. En este estudio, el tiempo medio necesario para observar el efecto beneficioso fue largo, de aproximadamente 3 meses, y una cuarta parte de los pacientes requirió más de 4 meses. De los 6 pacientes que presentaban una fístula rectovaginal, en dos se logró el cierre completo de la lesión, y en uno más la mejoría. Por su parte, O'Brien et al⁶⁴ administraron azatioprina a 26 pacientes con EC fistulizante y comprobaron el cierre completo de las fístulas en el 31% de los casos, mientras que en el 54% la curación fue parcial. La mayoría de los pacientes que responden inicialmente al tratamiento con azatioprina/6-mercaptopurina continúan haciéndolo mientras reciben el fármaco; sin embargo, en un porcentaje elevado de los casos la fístula recidiva al suspender el tratamiento inmunodepresor, aunque los pacientes habitualmente responden bien al reintroducirlo²⁶.
Estos fármacos inmunodepresores se han empleado fundamentalmente en el tratamiento de las fístulas de localización perineal, pero también se han evaluado en pacientes con otros tipos de fístulas. Por ejemplo, algunos autores han obtenido unos buenos resultados al emplear estos fármacos en algún paciente aislado con fístulas gastrocólicas^5,22. Por otra parte, de los 6 pacientes con fístula rectovaginal tratados con 6-mercaptopurina por Koreliz y Present²⁶, se logró el cierre completo de la lesión en dos de ellos, y en uno más la mejoría. Margolin y Korelitz²¹ administraron 6-mercaptopurina a 12 pacientes con fístula enterovesical que no habían respondido al tratamiento previo con sulfasalazina, esteroides y antibióticos, con lo que consiguieron el control de la actividad de la EC intestinal y de las manifestaciones de la fístula en nueve de los casos. Por último, Glass et al⁹ han comunicado la desaparición de la neumaturia en tres pacientes con fístulas enterovesicales tratados con azatioprina.
En resumen, la azatioprina y la 6-mercaptopurina parecen ser útiles en el tratamiento de la EC fistulizante aunque, hasta ahora, la experiencia basada en estudios controlados frente a placebo es muy reducida. Por otra parte, el problema fundamental de estos fármacos es su lento comienzo de acción, lo que limita considerablemente su uso, en especial en los casos más graves.
Ciclosporina A. Aunque no se ha publicado ningún estudio aleatorizado que compare ciclosporina A con placebo, disponemos de algunas interesantes experiencias no controladas. Hanauer y Smith⁶⁵trataron con ciclosporina (4 mg/kg/día i.v.) a 5 pacientes con EC complicada con fístulas que no habían respondido al tratamiento médico (con diversos fármacos) o quirúrgico previo. Tras 6-10 días de tratamiento intravenoso, la ciclosporina se administró por vía oral (8 mg/kg/día, ajustándose la dosis para mantener unos valores séricos de 100-200 ng/ml). Todas las fístulas respondieron al tratamiento y se alcanzó su cierre completo en más del 80% de los casos. El tiempo medio requerido para comenzar a percibirse el efecto positivo fue de 3,6 días. El tratamiento oral se mantuvo durante una media de aproximadamente 6 meses, y se constató la recidiva de dos fístulas perianales y de dos enterovaginales. Present y Lichtiger⁶⁶ incluyeron a 16 pacientes con EC con fístulas en los que había fracasado el tratamiento previo con aminosalicilatos, esteroides, antibióticos y, en algunos casos, azatioprina. La ciclosporina se administró a dosis de 4 mg/kg/día i.v., con lo que se logró el cierre de la fístula en el 44% de los casos, y en otro 44% una mejoría significativa de la misma, comprobándose generalmente una rápida respuesta. Durante el seguimiento, ya con ciclosporina oral, se comprobó la recidiva de la fístula aproximadamente en un tercio de los pacientes. Egan et al⁶⁷ administraron ciclosporina (4 mg/kg/día i.v.) a 9 pacientes con EC fistulizante compleja y observaron una mejoría en siete de ellos. En los pacientes que respondieron, la ciclosporina se administró por vía oral, lo que en la mayoría de los casos no se siguió de la recidiva de la fístula. Sin embargo, la recidiva fue la norma cuando se suspendió el tratamiento con ciclosporina oral, a pesar del tratamiento concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, lo que indica que el solapamiento entre la ciclosporina y estos últimos fármacos, que tienen una prolongada latencia en su efecto, probablemente no fue la adecuada (p. ej., 3 o 4 meses de tratamiento conjunto podría ser una estrategia razonable). Precisamente para valorar este aspecto, Hinterleitner et al⁶⁸ administraron ciclosporina i.v. (5 mg/kg/día) durante 2 semanas a 9 pacientes con EC fistulizante, a la vez que se comenzaba tratamiento con prednisolona y azatioprina. Posteriormente la ciclosporina se administró por vía oral durante 10 semanas más, mientras la azatioprina y los esteroides (a dosis decrecientes) se seguían pautando. Finalmente, la ciclosporina se suspendió a los 3 meses, mientras que la azatioprina y los esteroides (a dosis reducidas) se continuaban administrando. Con la pauta intravenosa todos los pacientes alcanzaron la remisión y, más importante aún, posteriormente (con ciclosporina oral) sólo se observó recurrencia de la enfermedad en 2 pacientes (aunque tres más presentaron un deterioro leve). Los autores concluyen, por tanto, que la remisión alcanzada con la ciclosporina por vía intravenosa puede mantenerse en la mayoría de los pacientes mediante la administración conjunta de esteroides y azatioprina. Estos hallazgos, no obstante, deben interpretarse con precaución, sin dejar de valorar el considerable riesgo asociado a la utilización de una inmunodepresión triple en el contexto de una entidad benigna.
La ciclosporina se ha empleado también en el tratamiento de fístulas de localizaciones menos frecuentes. Por ejemplo, Hanauer y Smith⁶⁵ administraron este fármaco a 5 pacientes con fístulas rectovaginales y constataron una disminución del drenaje de éstas en todos los casos, aunque dos de ellas recidivaron posteriormente. Por su parte, Present y Lichtiger⁶⁶ demostraron el cierre de la fístula en uno de los dos pacientes con fístula rectovaginal que fueron tratados con ciclosporina intravenosa, aunque se comprobó la recidiva posterior en dicho paciente.
En resumen, los datos mencionados indican que la ciclosporina A por vía intravenosa es efectiva en un considerable porcentaje de los pacientes con fístulas, aunque el cambio de esta medicación a vía oral se sigue de la recidiva de la enfermedad fistulizante en aproximadamente un tercio de los casos. La rapidez de acción de la ciclosporina hace pensar que podría ser útil para alcanzar una pronta mejoría en la EC fistulizante y servir de «puente» hasta que otros fármacos inmunodepresores (como la azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato) comiencen a desarrollar su efecto.

Metotrexato. Únicamente un estudio, no controlado y publicado en forma de resumen, ha valorado la eficacia del metotrexato (por vía i.m.) en un grupo de 16 pacientes con EC fistulizante⁶⁹. Se logró el cierre total de las fístulas en 4 pacientes, y la mejoría en cinco más, con lo que la respuesta global fue del 56%. Sin embargo, cuando se redujo la dosis de la medicación o ésta se pasó a vía oral, se evidenció una recidiva en muchos de los pacientes. El tiempo de respuesta fue inferior al descrito para la 6-mercaptopurina, pero algo mayor que con la ciclosporina.

Infliximab. Es un anticuerpo monoclonal quimérico, compuesto por una región constante humana y una región variable murina, dirigido contra el factor de necrosis tumoral (TNF)⁷⁰. El infliximab es el único fármaco que hasta ahora ha demostrado, en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, ser eficaz específicamente para el tratamiento de la EC fistulizante⁷¹. En dicho estudio, 94 pacientes recibieron tres infusiones de 5 mg/kg de infliximab, 10 mg/kg de infliximab o placebo, en el momento inicial, y a las 2 y 6 semanas del comienzo. Los criterios de inclusión exigían presentar una o varias fístulas enterocutáneas (incluidas las perianales) activas de, al menos, 3 meses de evolución. Se permitió el tratamiento concomitante con otros fármacos, como aminosalicilatos, esteroides, azatioprina/6-mercaptopurina o antibióticos, si éstos formaban parte de su tratamiento previo (finalmente se demostró que esta variable no influía en el efecto del infliximab). Con respecto a los resultados, ambas dosis de infliximab fueron estadísticamente más eficaces que el placebo; así, el objetivo primario de eficacia de este estudio, esto es, la reducción de al menos el 50% en el número de fístulas activas, fue del 62% con infliximab, comparado con el 26% del grupo control. Con 5 mg/kg se obtuvo el éxito terapéutico en el 68% de los casos, de lo que se deduce que dicha posología es al menos tan efectiva como 10 mg/kg. Por otra parte, el objetivo secundario del estudio, el cierre completo de todas las fístulas, se alcanzó en el 46% en el grupo tratado con infliximab y tan sólo en el 13% de aquellos que recibieron placebo (diferencias estadísticamente significativas). Otros autores⁷²han demostrado la eficacia de este agente en el tratamiento de las fístulas perianales de los pacientes con EC sometidos a proctocolectomía con anastomosis ileoanal y reservorio por un diagnóstico inicial de colitis ulcerosa. Por último, se ha comunicado también el caso de una fístula esofágica refractaria al tratamiento con prednisona y 6-mercaptopurina que se resolvió casi completamente tras una única infusión de infliximab⁷³.
Un aspecto interesante de este novedoso tratamiento es su rapidez de acción; así, el efecto terapéutico se objetiva generalmente en las primeras 2 semanas. Por tanto, el infliximab, si bien en el momento actual estaría indicado en el tratamiento de la EC fistulizante (fístulas enterocutáneas o perianales) únicamente cuando hubiera fracasado la terapia previa con antibióticos e inmunodepresores, podría en un futuro próximo ser el fármaco de primera elección en los pacientes con EC fistulizante grave, a la espera de que la azatioprina/6-mercaptopurina, con un comienzo de acción más lento, tengan efecto. El infliximab podría servir también de fármaco «puente» hasta el tratamiento quirúrgico en algunos casos complejos.
En resumen, el infliximab es el primer fármaco que ha demostrado ser útil para el cierre de las fístulas (perianal o a pared abdominal) de la EC en un estudio controlado con placebo. Evidentemente, es preciso confirmar estos alentadores resultados antes de poder recomendar el empleo generalizado de este fármaco en la EC fistulizante. Además, quedan por resolver múltiples cuestiones como, por ejemplo, la verdadera duración del efecto terapéutico (si se entiende por tal la reducción de al menos el 50% de las fístulas, ésta parece ser de aproximadamente 3 meses) y el momento en el que se precisará repetir las dosis «de mantenimiento» para evitar la recidiva de las fístulas. Otro aspecto pendiente de clarificar es el papel del infliximab en las fístulas de una u otra determinada localización, ya que en el estudio anteriormente mencionado⁷¹, y debido al reducido tamaño muestral, se consideraron conjuntamente las fístulas enterocutáneas abdominales y las perianales. Así, dicho estudio incluyó tan sólo a 9 pacientes con fístulas abdominales, por lo que la indicación del infliximab en este subgrupo de fístulas debería reservarse para los casos con elevado riesgo quirúrgico o que hayan sufrido una EC fistulizante recurrente tras la cirugía. Otra cuestión pendiente de dilucidar es si, en los pacientes que estaban recibiendo tratamiento inmunodepresor (p. ej., con azatioprina) previo, es preciso mantener dichos fármacos cuando se administra infliximab, actitud que actualmente parece razonable. Por último, se ha propuesto que el rápido cierre de la zona superficial del orificio fistuloso antes de que se produzca el cierre del trayecto fistuloso podría asociarse con un mayor riesgo de formación de abscesos⁷⁴. De este modo, en el estudio de Present et al⁷¹ se diagnosticó la presencia de abscesos abdominales en el 11% de los pacientes tratados con infliximab, en comparación con tan sólo el 3% en el grupo control. Por otro lado, antes de emplear este fármaco se debe haber excluido la presencia de un absceso, y cualquier colección debe haber sido previamente drenada quirúrgicamente.

Tacrolimus (FK 506). Únicamente se han publicado casos aislados y series retrospectivas y no controladas de pacientes tratados eficazmente con este fármaco^75-78, por lo que deberemos esperar a los resultados de futuros estudios para poder extraer alguna conclusión definitiva respecto a este prometedor fármaco, que tiene la ventaja de poder administrarse por vía oral. Es preciso señalar que, si bien el número de pacientes tratados con tacrolimus es aún muy reducido, éstos sufren por lo general una enfermedad fistulizante especialmente compleja y refractaria, lo que en parte justifica las expectativas creadas por este fármaco.

Micofenolato mofetil. Se trata de un potente inmunodepresor que únicamente se ha evaluado en un estudio no controlado en el que se demostró una mejoría sustancial en 4 pacientes con EC perianal⁷⁹.

Talidomida. Dos estudios recientes han indicado que la talidomida es eficaz en el tratamiento de las fístulas de la EC^80,81, aunque el diseño abierto de éstos limita considerablemente sus conclusiones.
Para finalizar, en la tabla 1 se resume el papel actual de los distintos agentes farmacológicos sobre las fístulas en la EC.
Conclusiones
La experiencia acumulada actualmente nos permite afirmar que ni los aminosalicilatos ni los esteroides parecen tener efecto alguno sobre la curación de la enfermedad fistulizante. De entre los fármacos antibacterianos, el metronidazol parece ser efectivo en una considerable proporción de los pacientes con EC fistulizante, aunque la recidiva de las lesiones es muy frecuente cuando se interrumpe su administración. El ciprofloxacino podría ser también efectivo, mientras que la combinación de ambos antibióticos representa una prometedora alternativa para el tratamiento de la EC fistulizante. La azatioprina y la 6-mercaptopurina son, de entre los fármacos inmunodepresores, los que más frecuentemente se han empleado en los pacientes con EC fistulizante, situación en la que parecen ser efectivos, aunque hasta ahora la experiencia basada en estudios controlados frente a placebo es muy reducida. Por otra parte, el problema fundamental de estos fármacos es su lento comienzo de acción, lo que limita sobremanera su uso, especialmente en los casos más graves. La ciclosporina A por vía intravenosa es efectiva en un elevado porcentaje de los pacientes con EC fistulizante, aunque el cambio de esta medicación a vía oral se sigue de una recidiva en aproximadamente un tercio de los casos. El infliximab es el primer fármaco que ha demostrado ser útil para el cierre de las fístulas (perianal o a pared abdominal) de la EC en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, por lo que constituye una prometedora opción terapéutica, aunque es preciso confirmar estos alentadores resultados y resolver algunos interrogantes (como la duración de su efecto y la necesidad de repetir las infusiones para evitar las recidivas) antes de poder recomendar su empleo generalizado en la EC fistulizante. La rapidez de acción de la ciclosporina y del infliximab sugiere que ambos podrían ser útiles para alcanzar una pronta mejoría en la EC fistulizante y servir de «puente» hasta que otros fármacos (como la azatioprina o la 6-mercaptopurina) comiencen a desarrollar su efecto. Por último, otros fármacos inmunodepresores como el metotrexato, el tacrolimus, el mofetil micofenolato o la talidomida han obtenido resultados esperanzadores únicamente en estudios de casos aislados y no controlados, por lo que se precisa una mayor experiencia con ellos.
http://zl.elsevier.es/es/revista/medicina-clinica-2/tratamiento-farmacologico-las-fistulas-enfermedad-crohn-13013759-diagnosis-and-treatment-2001