Citación: Sans M. Genetics and inflammatory bowel disease. Medwave 2006 Jul;6(6):e1021 doi: 10.5867/medwave.2006.06.1021
Fecha de publicación: 1/7/2006
Expositor: Miquel Sans(1)
Filiación:
(1)Servicio de Gastroenterología, Hospital Clinic, Barcelona, España
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Resumen
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el XXXII Congreso Chileno de Gastroenterología, realizado en la ciudad de Pucón entre los días 23 al 25 de noviembre de 2005.Presidente del Congreso: Dr. Claudio Navarrete.
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Introducción
A continuación se tratará la importancia de los factores genéticos en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), los genes que participan y las evidencias que se encuentran en la literatura sobre el papel del NOD2/CARD15, entre otros genes.Importancia de los factores genéticos en la EII
La genética no tendría sentido si no tuviera utilidad práctica; por ejemplo, saber que los pacientes con enfermedad de Crohn presentan más mutaciones en el NOD2 y las investigaciones genéticas en Crohn y colitis ulcerosa no tendrían sentido, si no se pudiera obtener desde esa información un índice predictivo para el paciente que permitiera saber si va a presentar alguna complicación o si va a responder a determinado fármaco. La causa del Crohn y de la colitis ulcerosa no se conoce, pero se sabe que su fisiopatología se sustenta en tres puntos fundamentales: un antecedente o predisposición genética; una serie de factores ambientales, como la flora intestinal y el tabaco, que favorecen el desarrollo del Crohn y protegen de colitis ulcerosa; y un episodio desencadenante. Es decir, es preciso que sobre un sujeto genéticamente predispuesto actúe una serie de factores para que las células del sistema inmune se desrregulen y se altere la síntesis de mediadores de la inflamación, lo que va a generar lesión tisular (Fig. 1).|
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Figura 1. Fisiopatología de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Numerosas evidencias en la literatura plantean que los factores genéticos predisponen a algunos sujetos a presentar Crohn o colitis ulcerosa; algunas de ellas proceden de estudios de agregación familiar; otras, de estudios con gemelos; otra evidencia es que el Crohn y la colitis ulcerosa son más frecuentes en ciertas etnias, como los judíos Askhenazi; también está el hecho de que estas enfermedades se asocian con otras que tienen un claro componente genético y una relación conocida con el complejo mayor de histocompatibilidad, como la espondiloartritis anquilosante, la psoriasis y la esclerosis múltiple. El estudio sistemático del genoma ha demostrado que algunos puntos de éste tienen una clara asociación con Crohn o colitis ulcerosa y en modelos animales de colitis ulcerosa se ha demostrado que los genes son importantes.
En cuanto a la agregación familiar, se sabe que en torno a un paciente índice hay alrededor de 20% de probabilidades de encontrar un pariente de segundo o tercer grado con el problema, lo que prueba con fuerza la importancia de los genes, porque dicho porcentaje es mucho mayor que la prevalencia que se observa en la población general. Varios estudios han demostrado que hay concordancia, es decir, si el paciente índice tiene Crohn, es probable que el pariente afectado tenga enfermedad de Crohn y lo mismo ocurre con la colitis ulcerosa. También hay concordancia en cuanto a la localización, extensión, fenotipo y comportamiento de la enfermedad.
La anticipación genética es muy clara, es decir, la enfermedad de los hijos de un caso índice tiende a manifestarse antes, lo que sería una nueva prueba que apoya la importancia de los genes, aunque aún es controvertida. El riesgo relativo de los hermanos de pacientes con enfermedad de Crohn es mayor de 20 y sobre 10, en el caso de la colitis ulcerosa, superior a otras enfermedades en las que se sabe que el componente genético es importante, como la diabetes mellitus y la esquizofrenia. En estudios realizados en gemelos se puede ver que, sobre todo en el caso de la enfermedad de Crohn, si los gemelos son monocigóticos la probabilidad de que el segundo esté afectado es mayor de 35%; en cambio, en los gemelos dicigóticos, si bien el riesgo también aumenta, lo hace en menor grado y lo mismo ocurre, aunque en forma menos significativa, en la colitis ulcerosa (Fig. 2).
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Figura 2. Estudios de concordancia en gemelos (Tysk C, Gut 1988; Orholm M, Gut 1996; Thompson NO, BMJ 1996)
En cuanto al estudio sistemático del genoma humano, en un gráfico complejo (Fig. 3) se han marcado las regiones en las que se han detectado genes o material genético asociados con diversas enfermedades.
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Figura 3. Estudio sistemático del genoma humano para localizar genes responsables de enfermedades (Schreiber S, Nature Reviews Genetics)
Los modelos que se utilizan en experimentación animal confirman que los genes son importantes en el desarrollo de inflamación intestinal; por ejemplo, en animales knockout para la interleuquina (IL) 2, el fenotipo de la lesión intestinal se asemeja a colitis ulcerosa; el animal knockout para la IL-10 tiene un fenotipo de ileocolitis parecido al de la enfermedad de Crohn; y los animales en los que se bloquea el receptor TCR alfa/beta tienen un fenotipo parecido al de la colitis microscópica.
Genes que participan en la EII
El gen NOD2/CARD15 tiene siete mutaciones, de las cuales tres son las que más se han estudiado y se asocian en forma importante con la enfermedad de Crohn. Buen número de estudios demuestran que si el sujeto es heterocigoto, es decir, si presenta uno de los dos alelos mutados para NOD2, el riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn aumenta entre 1,5 y 3 veces; si el sujeto es homocigoto y tiene los dos alelos para esa mutación, o si es un heterocigoto compuesto, o sea, tiene dos mutaciones, la probabilidad de desarrollar esta enfermedad es mucho más alta, alrededor de 20 a 40 veces.Las mutaciones en el NOD2 se encuentran en 10% a 20% de la población general, pero, en los estudios realizados en su mayoría en países europeos, la probabilidad o la frecuencia con que se encuentran mutaciones en los enfermos de Crohn es cercana a 40%, aspecto que se debe considerar cuando se realizan estudios de genética en la EII: el antecedente genético varía mucho según la zona geográfica. Por ejemplo, en Asia prácticamente no hay mutaciones del NOD2 y son menos frecuentes en los países escandinavos del norte de Europa. Todos los estudios demuestran que es un factor importante y que, cuando está presente, aumenta claramente el riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn.
En cuanto a cómo estas mutaciones terminan en enfermedad, no está claro aún. Las células utilizan dos sistemas para responder a los microorganismos (Fig. 4): los receptores intracelulares denominados NODs y unos receptores denominados Toll-Like Receptors (TLR) que están en la superficie celular y que sirven para reconocer productos bacterianos. Unos y otros transmiten señales que activan el factor de transcripción NF kappa B, lo que echa a andar diversos mecanismos que protegen el organismo de los patógenos que se han detectado. En el lumen intestinal normal (Fig. 5) hay una multitud de bacterias; MDP es el muramildipéptido, una fracción de la bacteria; el lipopolisacárido (LPS) es otra fracción; los receptores NOD están dentro de la célula y los Toll-Like en su superficie. Lo normal es que los NOD reconozcan el MDP y los receptores Toll Like reconozcan los LPD, y que ambos induzcan la activación del factor de transcripción NF kappa B. Lo anterior significa que la fracción inhibidora se va a separar y se va a degradar; en cambio, la fracción activa va a migrar hacia el núcleo, donde causará un aumento de la expresión de genes para sintetizar las citoquinas y quemoquinas que causarán la inflamación.
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Figura 4. Mecanismos de respuesta a microorganismos
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Figura 5. Respuesta inmune intestinal normal
Cuando en vez de los alelos wildtype o normales hay variantes o mutaciones en el gen NOD2, hay menos reconocimiento o el reconocimiento es más difícil por parte del NOD, del MDP y a partir de ahí hay varias hipótesis: es posible que esto determine menos efecto, pero que haya un feedback, una especie de acción refleja debido a la cual la otra vía, la de los Toll Like, señaliza mucho más y, por lo tanto, todo conduzca a mayor activación del NF kappa B y mayor síntesis de quemoquinas (Fig. 6). Otros autores piensan lo contrario; que cuando el NOD2 está mutado, lleva a la activación del NF kappa B y de la síntesis de citoquinas proinflamatorias por otras vías (Fig.7).
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Figura 6. Las variantes de NOD2 ¿significan pérdida de respuesta? (Watanabe et al, Nature Immunology 2004)
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Figura 7. Las variantes de NOD2 ¿significan aumento de la respuesta? (Maeda S et al, Science 2005)
Muchos trabajos han demostrado que la mutación en el gen NOD2 se asocia con mayor riesgo de Crohn y que además las mutaciones influyen en el comportamiento de la enfermedad, aspecto importante en la clínica. Se ha publicado que algunas mutaciones de NOD2 se asocian con la localización de la enfermedad en el íleon, con el fenotipo estenosante y, probablemente, también con el fenotipo fistulizante, aunque hay menos datos.
En un trabajo publicado recientemente por Alvarez-Lobos se analizó la relación entre las mutaciones del NOD2 y el riesgo de que estos pacientes requieran cirugía. La probabilidad de cirugía a cinco años (Fig. 8) es mucho mayor que la de los pacientes que no presentan mutaciones en el NOD2. En cuanto a la causa de cirugía, los pacientes con mutaciones en el gen NOD2 tienen 23% de probabilidad de necesitar cirugía por estenosis, lo que constituye el triple de los pacientes con Crohn que no presentan estas mutaciones. No hay diferencia cuando la cirugía se debe a fístulas, abscesos o fracaso del tratamiento médico. La sobrevida sin cirugía por estenosis es el parámetro que presenta mayor diferencia: si no hay mutaciones en el gen NOD2, la probabilidad de presentar estenosis que lleven a cirugía es muy baja, pero cuando existen dichas mutaciones, el riesgo sube al triple. Este concepto no sólo se aplica a la primera cirugía, también es válido para el riesgo de que se requiera una segunda intervención (Alvarez-Lobos MD et al, Ann Surg 2005; 242: 693-670).
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Figura 8. Probabilidad actuarial de permanecer sin cirugía de acuerdo con el estado de los genes Nod2/CARD15
Muchos otros genes intervienen, ya que la familia de los NOD tiene numerosos elementos. Recientemente se publicó un estudio en el que se encontró una relación entre NOD1 (CARD4) (7p14) y mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn y otras enfermedades de base inmunológica, como el asma bronquial o el eczema atópico (McGovern D et al Hum Mol Genet 2005; 14:1245-50). Por otra parte, los receptores Toll Like son importantes para detectar lo que ocurre en el interior del intestino y la presencia de componentes bacterianos. Se conoce un gran número de cada uno de estos receptores, cada uno de los cuales reconoce diferentes componentes bacterianos o virales; se conocen los genes que codifican estos TLR; y una serie de datos demuestran que determinadas mutaciones en los TLR se asocian con mayor riesgo, ya sea de Crohn o de colitis ulcerosa.
La asociación entre mutaciones en el sistema HLA y el riesgo de Crohn o colitis ulcerosa se conoce hace más de 15 a 20 años. Se han descrito varios alelos HLA que se asocian con mayor riesgo de colitis ulcerosa y de Crohn, y no sólo eso: hay información interesante respecto al comportamiento de la enfermedad. El alelo DRB1/0103 es mucho más frecuente en colitis ulcerosas graves, en las que requieren cirugía y en las que se asocian con manifestaciones extraintestinales.
Recientemente se estudió el factor genético DLG5 (Discs Large Homolog 5)-R30Q, gen que tiene que ver con la integridad epitelial, y se observó que los sujetos que muestran esta mutación tendrían mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Crohn (Stoll M et al Nat Genet. 2004; 36: 476-80), resultados que se reprodujeron en dos estudios realizados en Canadá e Italia (Daly M et al Eur J Hum Genet 2005). Con todo, comunicaciones más recientes señalan que no se logró reproducir estos resultados, por lo que sería un factor importante en ciertas áreas, pero no en otras, lo que confirma la heterogeneidad genética según área geográfica (Noble CL Gut 2005; Torok HP Gut 2005; Vermeire S Gastro 2005 en prensa; Waller S DDW 2005). El factor OCTN (Novel Organic Cation Transporter) tiene que ver con el transporte de cationes.
En estudios sistemáticos del genoma se observó que en esta región existía un gen importante y hace poco se describió que OCTN 1 y 2 podrían originar mayor riesgo de enfermedad de Crohn (Rioux JD Nat Genet 2001; 29:223-28; Peltekova Nat Genet 2004; 36: 471-5). Por último, el factor genético 4G/4G PAI-1 se asocia con el fenotipo fistulizante del Crohn, según lo plantean los resultados de un estudio realizado en el hospital clínico de Barcelona, en el que se observó que los sujetos que poseen este fenotipo tienen alta probabilidad de desarrollar fístulas o abscesos posteriormente.
Ver mas: http://www.mednet.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Congresos/1021#arriba
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