DALLAS - 3 de enero de 2018 - Los investigadores del UT Southwestern Medical Center han utilizado la edición de precisión de las poblaciones bacterianas en el intestino para prevenir o reducir la gravedad de la inflamación en un modelo de colitis en ratones.
La estrategia potencial -que se dirige a vías metabólicas activas solo durante la inflamación intestinal- previno o redujo la inflamación en un modelo murino de colitis sin ejercer ningún efecto evidente en animales de control con poblaciones bacterianas sanas y equilibradas, dijo el Dr. Sebastian Winter , Profesor Asistente de Microbiología y co-autor correspondiente del estudio publicado en línea hoy en
Nature.
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Dr. Sebastian Winter
"Nuestros resultados proporcionan un marco conceptual para alterar con precisión las especies bacterianas que recubren el intestino con el fin de reducir la inflamación asociada con la proliferación incontrolada de bacterias que se observan en la colitis y otras formas de enfermedad inflamatoria intestinal [EII]", dijo.
"Hacemos hincapié en que este es un estudio de prueba de concepto en el que se utilizó una forma de tungsteno, un metal pesado que es peligroso en altas dosis. Nunca es seguro ingerir metales pesados. Ahora que tenemos un objetivo farmacológico [la vía bacteriana], nuestro objetivo es encontrar una terapia segura que ejerza un efecto similar ", agregó el Dr. Winter, investigador WW Caruth, Jr. en Investigación Biomédica en UT Southwestern.
Al igual que las plantas en un jardín, las diversas poblaciones de microbios que normalmente recubren el tracto intestinal, llamada microbiota, son esenciales para la salud humana. Ayudan en la digestión, educan al sistema inmune y evitan las infecciones. Sin embargo, cuando las poblaciones microbianas se desequilibran, estas bacterias beneficiosas se convierten en un riesgo, similar a las plantas de jardín que se vuelven invasoras y expulsan a las especies competidoras, explicó.
Uno de los principales obstáculos para comprender la biología de la microbiota intestinal es su gran diversidad. En los seres humanos, cientos de diferentes especies de bacterias se encuentran en el tracto intestinal, y la composición de las especies varía notablemente entre los individuos.
Los cambios en la composición de la microbiota intestinal se observan en muchas enfermedades humanas, como la EII, un trastorno inflamatorio crónico de por vida que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades estiman que al menos 1 millón de adultos en los Estados Unidos se ven afectados por la EII. La condición actualmente no tiene cura o prevención. Los cambios en la microbiota intestinal también ocurren en la diabetes tipo 2, el cáncer de colon, la enfermedad intestinal relacionada con el VIH y la enterocolitis necrotizante observada en ciertos bebés prematuros, dijo el Dr. Winter.
Bacteria E. coli
Algunas de las bacterias en la microbiota intestinal que están relacionadas con enfermedades inflamatorias son las de la familia Enterobacteriaceae. Los miembros de esa familia, incluida E. coli no patógena ( Escherichia coli ), están presentes en pequeñas cantidades en el intestino sano y protegen contra la infección con patógenos como Salmonella , una causa común de intoxicación alimentaria.
Sin embargo, en pacientes con EII y en modelos de colitis en ratones, las especies de Enterobacteriaceae crecen incontrolablemente, dijo el Dr. Wenhan Zhu, coautor e investigador postdoctoral en el laboratorio de invierno.
En un trabajo reciente publicado en Cell Host & Microbe , el laboratorio de invierno informó que la forma en que los miembros de la familia Enterobacteriaceae generan energía celular para crecer y obtener nutrientes difiere de otras bacterias intestinales. Parecen usar trucos metabólicos únicos para alimentar su sobrecrecimiento y expulsar a las bacterias beneficiosas del intestino durante la enfermedad.
"Estas vías son únicas en el sentido de que solo están presentes en ciertas bacterias y solo funcionan durante la inflamación intestinal. Esa situación presentaba una oportunidad para el diseño racional de estrategias de prevención y tratamiento para afecciones relacionadas con la inflamación intestinal, como la EII ", explicó el Dr. Winter.
Esa observación llevó al estudio actual en Nature, que utilizó una forma del tungsteno de metal pesado para inhibir los trucos metabólicos del patógeno.
"La idea general es que el tungsteno arrojó una llave inglesa en la forma en que las enterobacteriáceas producen energía, disminuyendo el crecimiento de las bacterias patógenas durante los brotes de inflamación", dijo el Dr. Zhu.
Los investigadores descubrieron que el tungsteno es absorbido por las bacterias e inadvertidamente incorporado a un importante cofactor bacteriano. El cofactor envenenado resultante no funciona correctamente y hace fracasar la capacidad de las Enterobacteriaceae para generar energía en el intestino inflamado. En modelos de ratones, la administración oral de tungstato, una sal soluble de tungsteno, en el agua potable prevenía selectivamente el florecimiento de Enterobacteriaceae en el intestino, dijeron. Las bacterias beneficiosas cercanas no se vieron afectadas, aparentemente porque su metabolismo generador de energía no depende de ese cofactor en particular.
"Vale la pena señalar que nuestra estrategia solo inhibe la proliferación de Enterobacteriaceae durante la inflamación intestinal sin deshacerse por completo de ellas. Este hallazgo es importante porque en las proporciones adecuadas, las Enterobacteriaceae también cumplen la función de resistir la colonización por patógenos bacterianos ", dijo el Dr. Winter. "Por lo tanto, controlar el florecimiento de estas bacterias durante los episodios de inflamación es preferible a eliminarlas por completo del sistema".
Aunque la evidencia experimental es escasa, se ha especulado desde hace mucho tiempo que los cambios en la composición de la microbiota intestinal pueden empeorar la enfermedad, dijo el Dr. Winter.
En este estudio, el tratamiento con tungstato en modelos de colitis en ratones cambió la microbiota intestinal a un estado más normal en términos del equilibrio de especies bacterianas y también redujo la inflamación intestinal, informaron los investigadores. El tratamiento con tungstato no cura la enfermedad, pero mejora la salud general de los animales.
"Solo usamos tungsteno en experimentos de 'prueba de concepto' para identificar un posible objetivo molecular, y aún estamos lejos de convertir este descubrimiento básico en un tratamiento terapéutico en pacientes", dijo el Dr. Winter. La exposición al tungsteno, un metal pesado, puede tener graves efectos negativos, como daño neurológico y reproductivo, agregó.
Los enfoques terapéuticos tradicionales se centran en el tratamiento del huésped humano. Pero estos últimos resultados dan esperanzas de que, en principio, sea posible aprovechar las bacterias intestinales normales para lograr un resultado positivo para el huésped, por ejemplo controlando cuidadosamente la función y la composición de la microbiota intestinal durante la inflamación intestinal, explicó el Dr. Winter. .
"Cuando los médicos usan antibióticos de amplio espectro, el objetivo es eliminar la mayor cantidad de bacterias posible". Si un paciente aparece en una clínica muy enfermo y no hay tiempo para identificar un patógeno específico, se usarán antibióticos de amplio espectro ", dijo el Dr. Winter. "Los efectos de los antibióticos de amplio espectro sobre la microbiota intestinal son devastadores. Es como usar una linterna en una cama de flores y esperar que una vez que mates las malas hierbas, las flores florezcan.
"En nuestro caso, encontramos una forma de atacar a una sola familia de bacterias, las Enterobacteriaceae, y solo durante la inflamación", dijo. "Se necesitan más estudios para encontrar terapias potenciales para la enfermedad humana, pero este es un primer paso prometedor".
Los coautores de UTSW incluyen: coautora Maria Winter, investigadora asociada; Dra. Luisella Spiga, investigadora postdoctoral; visitando a su compañera Lisa Büttner; las estudiantes de posgrado Elizabeth Hughes y Caroline Gillis, todas de Microbiología; Dr. Breck Duerkop, Instructor, Inmunología; Cassie Behrendt, técnica de investigación, Inmunología; La Dra. Lora Hooper, Profesora y Presidenta de Inmunología con nombramientos en Microbiología y en el Centro para la Genética de la Defensa del Huésped, investigadora del HHMI y titular de Jonathan W. Uhr, MD Distinguished Chair in Immunology, y Nancy Cain y Jeffrey A Marcus Scholar en Investigación Médica, en honor del Dr. Bill S. Vowell; Dr. Luis Sifuentes-Dominguez, Instructor de Pediatría; La Dra. Kayci Huff-Hardy, becaria clínica de Medicina Interna en la División de Enfermedades Digestivas y Hepáticas; Dr. Andrew Koh, Profesor Asociado de Pediatría y Microbiología y en el Centro Integral de Cáncer Harold C. Simmons, así como Director de Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas Pediátricas en Children's Health; y el Dr. Ezra Burstein, Profesor de Medicina Interna y Biología Molecular y Jefe de la División de Enfermedades Digestivas y Hepáticas. También participaron investigadores de la Universidad de California, Davis y la Universidad de Temple en Filadelfia.
El estudio fue financiado por los subsidios del Servicio Nacional de Salud de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Welch, el HHMI, la Sociedad Americana del Cáncer y la Fundación de la enfermedad de Crohn y Colitis. Los financiadores no tenían ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos o la interpretación.
Acerca de UT Southwestern Medical Center
UT Southwestern, uno de los principales centros médicos académicos de la nación, integra una investigación biomédica pionera con atención clínica y educación excepcionales. La facultad de la institución ha recibido seis Premios Nobel, e incluye 22 miembros de la Academia Nacional de Ciencias, 18 miembros de la Academia Nacional de Medicina y 14 Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes. La facultad de más de 2.700 es responsable de avances médicos innovadores y se ha comprometido a traducir la investigación impulsada por la ciencia rápidamente a nuevos tratamientos clínicos. Los médicos de UT Southwestern brindan atención en alrededor de 80 especialidades a más de 100,000 pacientes hospitalizados, 600,000 casos en salas de emergencia y supervisan aproximadamente 2,2 millones de visitas ambulatorias al año.
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