miércoles, 27 de enero de 2021

Enfermedad de Crohn (Ileítis granulomatosa; ileocolitis granulomatosa; enteritis regional)

 

La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria intestinal en la que se produce una inflamación crónica que normalmente afecta la parte inferior del intestino delgado, el intestino grueso, o ambas, si bien puede estar afectada cualquier parte del tubo digestivo.

  • Aunque no se conoce su causa exacta, un funcionamiento incorrecto del sistema inmunitario puede derivar en enfermedad de Crohn.

  • Los síntomas característicos incluyen diarrea crónica (a veces sanguinolenta), dolor abdominal tipo retortijón, fiebre, pérdida del apetito y pérdida de peso.

  • El diagnóstico se basa en una colonoscopia, una endoscopia con videocápsula y pruebas de diagnóstico por la imagen, como radiografías con contraste de bario, tomografía computarizada o resonancia magnética.

  • La enfermedad de Crohn no tiene cura.

  • El tratamiento está dirigido a aliviar los síntomas y a reducir la inflamación, pero algunas personas necesitan cirugía.

En las últimas décadas, la incidencia de la enfermedad de Crohn ha aumentado en todo el mundo. Sin embargo, es más común en personas de ascendencia norte europea y anglosajona. La enfermedad se da con la misma frecuencia en ambos sexos, aparece a menudo en miembros de la misma familia y parece ser más frecuente en judíos asquenazíes. La mayoría de las personas desarrollan la enfermedad de Crohn antes de los 30 años, por lo general, entre los 14 y los 24 años. Un número reducido de personas sufren su primer brote entre los 50 y los 70 años.

Habitualmente, la enfermedad de Crohn afecta a la última porción del intestino delgado (íleon) y al intestino grueso, pero puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano e incluso a la piel alrededor del ano. La inflamación del íleon se llama ileítis. Cuando la enfermedad de Crohn afecta al colon, se denomina colitis de Crohn. La enfermedad de Crohn afecta

  • Solo el intestino delgado (35% de los casos)

  • Solo el intestino grueso (20% de los casos)

  • La última parte del intestino delgado y el intestino grueso (45% de los casos)

A diferencia de la colitis ulcerosa, en la que el recto siempre está involucrado, en la enfermedad de Crohn no suele estarlo. Sin embargo, son habituales las infecciones y otras complicaciones alrededor del ano. La enfermedad puede afectar a algunos segmentos del tubo digestivo y dejar algunos segmentos normales entre las áreas afectadas (llamadas áreas preservadas). En las zonas afectadas por la enfermedad de Crohn, normalmente todo el grosor del intestino suele estar comprometido.

No se conoce con certeza la causa de la enfermedad de Crohn, pero muchos investigadores creen que una disfunción del sistema inmunitario causa una hiperreacción del intestino frente a agentes ambientales, de la dieta o infecciosos. Ciertas personas pueden tener una predisposición hereditaria a presentar esta disfunción del sistema inmunitario. El tabaquismo parece contribuir tanto al desarrollo de la enfermedad de Crohn como a sus recidivas periódicas (brotes o crisis). Los anticonceptivos orales pueden aumentar el riesgo de enfermedad de Crohn.

Por razones poco claras, las personas que tienen un estatus socioeconómico más elevado pueden tener un mayor riesgo de sufrir enfermedad de Crohn.

Varios informes sugieren que las personas que fueron alimentadas con leche materna pueden presentar una cierta protección frente a la enfermedad inflamatoria intestinal.

Síntomas

Los síntomas más comunes de la enfermedad de Crohn son

  • Dolor abdominal de tipo cólico

  • Diarrea crónica (a veces con sangre, cuando el intestino grueso está afectado de forma grave)

  • Fiebre

  • Inapetencia

  • Pérdida de peso

Los síntomas de la enfermedad de Crohn duran días o semanas y pueden resolverse sin tratamiento. La recuperación completa y permanente después de un único brote es extremadamente rara. La enfermedad de Crohn reaparece casi siempre a intervalos irregulares a lo largo de toda la vida. Estas reapariciones pueden ser leves o graves, breves o prolongadas. Las recidivas graves derivan en un constante dolor intenso, fiebre y deshidratación.

Se desconoce por qué los síntomas aparecen y desaparecen, qué es lo que desencadena nuevos episodios o qué determina la gravedad de los mismos. La inflamación recurrente tiende a aparecer en la misma zona intestinal afectada, pero puede extenderse a áreas adyacentes después de haberse extraído quirúrgicamente un segmento enfermo.

En los niños, el dolor abdominal y la diarrea a menudo no son los síntomas principales y pueden incluso no aparecer. En cambio, los síntomas principales pueden ser un crecimiento lento, inflamación articular (artritis), fiebre o debilidad y fatiga derivadas de la anemia.

Complicaciones de la enfermedad de Crohn

Las complicaciones de la inflamación incluyen

  • Perforación (ruptura) del intestino

  • Abscesos (bolsas de pus de la infección) en el abdomen

  • Fístulas (canales de conexión anómalos entre el intestino y la piel u otros órganos)

  • Fisuras anales (desgarros en la piel del ano) y abscesos anales

  • Cáncer de colon (cáncer de intestino grueso)

  • El megacolon tóxico es una complicación poco común que puede ocurrir cuando la enfermedad de Crohn afecta el intestino grueso (colon). Se interrumpen las contracciones normales del intestino grueso y este se dilata, lo que a veces conduce a una peritonitis. Las personas afectadas pueden necesitar cirugía.

    La cicatrización debida a la inflamación crónica puede causar obstrucción intestinal. Las úlceras profundas que penetran a través de la pared intestinal pueden crear abscesos, fístulas abiertas o perforaciones. Las fístulas pueden conectar 2 partes diferentes del intestino. También pueden comunicar el intestino y la vejiga o el intestino y la superficie de la piel, especialmente alrededor del ano. Aunque las fístulas del intestino delgado son frecuentes, son raras las perforaciones. Las fisuras en la piel del ano son frecuentes.

  • Cuando el intestino grueso está extensamente afectado por la enfermedad de Crohn, generalmente se acompaña de hemorragia rectal. En las personas con colitis de Crohn, el riesgo de que se desarrolle cáncer de colon (cáncer de intestino grueso) aumenta enormemente después de muchos años. Alrededor de un tercio de las personas con enfermedad de Crohn presentan problemas perianales, especialmente fístulas y fisuras en su revestimiento mucoso.

    La enfermedad de Crohn puede provocar complicaciones en otras partes del cuerpo. Estas complicaciones incluyen

    Cuando la enfermedad de Crohn causa un brote de síntomas gastrointestinales, la persona también puede presentar lo siguiente:

    Incluso cuando la enfermedad de Crohn no está causando un brote de síntomas gastrointestinales, la persona afectada puede presentar los siguientes cuadros, enteramente sin relación con la enfermedad intestinal:

    Diagnóstico

    • Análisis de sangre y de heces

    • Pruebas de diagnóstico por la imagen

    • Colonoscopia

    Se puede sospechar la existencia de enfermedad de Crohn en una persona con dolores abdominales de repetición y diarrea, especialmente si existen antecedentes familiares de enfermedad de Crohn o antecedentes de problemas perianales. Otros indicios para el diagnóstico consisten en inflamación de las articulaciones, los ojos o la piel y, en niños, retraso en el crecimiento. El médico localiza por palpación una masa o una zona distendida en la parte baja del abdomen, con mayor frecuencia en el lado derecho.

    Análisis de sangre y de heces

    No hay pruebas de laboratorio específicas para identificar la enfermedad de Crohn, aunque el análisis de sangre puede mostrar anemia, aumento anómalo del número de glóbulos blancos (leucocitos), baja concentración de la proteína albúmina y otros signos de inflamación, como una velocidad de sedimentación globular elevada o un nivel elevado de proteína C-reactiva. El médico también puede indicar perfiles hepáticos.

    Cuando hay un cuadro de diarrea, el médico hace analizar muestras de las heces para descartar determinadas infecciones.

    Pruebas de diagnóstico por la imagen

    En personas que tienen un fuerte dolor abdominal e hipersensibilidad se realiza una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear(RMN) del abdomen. La TC o la RMN pueden mostrar una obstrucción, abscesos o fístulas y otras posibles causas de la inflamación del abdomen (como apendicitis).

    En las personas que han tenido síntomas que se repiten a lo largo de un período de tiempo, pueden realizarse radiografías del estómago y el intestino delgado después de que hayan ingerido bario líquido (lo que recibe el nombre de serie gastrointestinal [GI] superior) o bien radiografías tomadas después de la administración de bario mediante un enema (llamado enema de bario). Los métodos más nuevos incluyen enterografía por TC o entero-resonancia magnética. Otro modo de evaluar el intestino delgado es utilizando una endoscopia con videocápsula.

    Colonoscopia

    Las personas que tienen poco dolor y, sobretodo, diarrea se someten a una colonoscopia (examen del intestino grueso con un tubo flexible de visualización) y una biopsia (extracción de una muestra de tejido para su examen al microscopio). Si la enfermedad de Crohn está limitada al intestino delgado, la colonoscopia no detectará la enfermedad a menos que el colonoscopio se introduzca a lo largo de todo el colon y la última parte del intestino delgado en donde se produce con mayor frecuencia la inflamación.

  • Pronóstico

    La enfermedad de Crohn no tiene cura conocida y se caracteriza por recidivas intermitentes de los síntomas. Las recidivas pueden ser leves o graves, pocas o frecuentes. Con el tratamiento adecuado, la mayoría de las personas siguen llevando una vida productiva. Sin embargo, alrededor del 10% de las personas afectadas sufren discapacitación debido a la enfermedad de Crohn y sus complicaciones.

    Tratamiento

    • Fármacos antidiarreicos

    • Aminosalicilatos

    • Corticoesteroides

    • Fármacos inmunomoduladores

    • Fármacos biológicos

    • Antibióticos

    • Régimen dietético

    • En ciertas ocasiones, intervención quirúrgica

    Muchos tratamientos de la enfermedad de Crohn ayudan a reducir la inflamación y aliviar los síntomas.

    Tratamiento general

    Los calambres y la diarrea pueden aliviarse al tomar loperamida o medicamentos que detienen los espasmos en el abdomen (a ser posible antes de las comidas). Los preparados a base de metilcelulosa o de ispágula hacen que las heces sean más compactas y a veces es útil para prevenir la irritación anal. Las personas deben evitar el consumo de fibra durante los brotes o si tienen obstrucción intestinal.

    Las medidas rutinarias de mantenimiento de la salud, en particular las vacunas y el cribado del cáncer, son importantes.

    Fármacos antidiarreicos

    Estos fármacos que pueden aliviar los retortijones y la diarrea incluyen el difenoxilato, la loperamida, la tintura de opio alcanforada y la codeína. Se administran por vía oral, preferiblemente antes de las comidas.

    Aminosalicilatos

    Los aminosalicilatos son fármacos utilizados para tratar la inflamación causada por la enfermedad inflamatoria intestinal. La sulfazalasina y los fármacos relacionados, como la mesalazina (mesalamina o ácido 5-aminosalicílico), la olsalazina y la balsalazida, son tipos de aminosalicilatos. Estos fármacos pueden suprimir los síntomas cuando los hay y reducir la inflamación, sobre todo en el intestino grueso. Se toman habitualmente por vía oral. La mesalazina también está disponible como supositorio o enema. Los aminosalicilatos no son tan eficaces en caso de recidiva grave.

    Corticoesteroides

    Los corticoesteroides, como la metilprednisolona, que se administran por vena (vía intravenosa) pueden reducir drásticamente la fiebre y la diarrea, aliviar el dolor abdominal y la hipersensibilidad y mejorar el apetito y la sensación de bienestar de las personas hospitalizadas. Sin embargo, el uso a largo plazo de los corticoesteroides provoca efectos secundarios (ver Corticoesteroides: uso y efectos secundarios). Habitualmente, al empezar se toman dosis altas para aliviar la inflamación y los síntomas graves causados por los brotes agudos. Luego se reduce la dosis y se interrumpe el fármaco lo antes posible.

    Otro corticoesteroide, llamado budesonida, tiene menos reacciones adversas que la prednisona, aunque puede no tener una acción tan rápidamente efectiva y, por lo general, no previene las recaídas más allá de 6 meses. La bodesonida puede administrarse por vía oral o mediante enema.

    Al igual que con los corticoesteroides administrados por vía oral, la dosis de corticoesteroides en enema o espuma (como la hidrocortisona) se reduce y detiene de forma gradual.

    Si la enfermedad se agrava, la persona es hospitalizada y se le administran corticoesteroides por vía intravenosa.

    Se administra vitamina D y suplementos de calcio a todas las personas que reciben un tratamiento con corticoesteroides.

    Fármacos inmunomoduladores

    La azatioprina y la mercaptopurina son fármacos que disminuyen las acciones del sistema inmunitario. Estos fármacos son eficaces en las personas con enfermedad de Crohn que no responden a otros fármacos, y son especialmente útiles para mantener largos periodos de remisión (periodos sin síntomas). Estos fármacos mejoran significativamente la condición general de la persona, reducen la necesidad de corticoesteroides y suelen curar las fístulas. Sin embargo, pueden no producir beneficios hasta 1 o 3 meses después de comenzar su administración y pueden tener reacciones adversas potencialmente importantes.

    Los efectos secundarios más comunes de la azatioprina y la mercaptopurina son náuseas, vómitos y malestar general. Un médico lleva a cabo un seguimiento estrecho de la persona en tratamiento, para controlar la posible aparición de otros posibles efectos secundarios, como reacciones alérgicas, depresión de la médula ósea (controlada mediante frecuentes recuentos de glóbulos blancos), inflamación del páncreas (pancreatitis), y, a veces problemas en el hígado. Las personas que toman estos fármacos tienen un mayor riesgo de desarrollar linfoma, un cáncer de los glóbulos blancos de la sangre, y algunos tipos de cáncer de piel (lo que se evalúa mediante exámenes rutinarios de la piel).

    A menudo, el médico realiza análisis de sangre que detectan variaciones en una de las enzimas que metabolizan la azatioprina y la mercaptopurina y miden directamente niveles de metabolitos, para cerciorarse de que la dosis de fármaco que se está administrando es segura y eficaz.

    El metotrexato, suministrado 1 vez por semana, por inyección o vía oral, con frecuencia beneficia a las personas que no responden o no toleran los corticoesteroides, la azatioprina o la mercaptopurina. Los efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, perdida de cabello, problemas hepáticos, insuficiencia renal, y raramente problemas pulmonares. Es posible también que las personas que toman metotrexato presenten un recuento bajo de glóbulos blancos, por lo que son susceptibles a la infección. El metotrexato es teratogénico (peligroso para el feto) y por lo tanto no se utiliza durante el embarazo. Tanto las mujeres como los hombres que toman metotrexato deben asegurarse de que la pareja femenina use un método anticonceptivo (control de la natalidad) como un dispositivo intrauterino (DIU), un implante anticonceptivo, o un anticonceptivo oral. Se desaconsejan los métodos anticonceptivos menos eficaces, como los condones, los espermicidas, los diafragmas, los capuchones cervicales y la abstinencia periódica. Los médicos recetan ácido fólico para disminuir los efectos secundarios del metotrexato.

    La ciclosporina se administra por inyección en dosis altas. Este fármaco puede ayudar a sanar las fístulas causadas por la enfermedad de Crohn, pero no puede utilizarse de forma segura a largo plazo, debido a que provoca efectos secundarios como trastornos renales, infecciones y convusiones.

    El tacrolimús se administra por vía oral. Este fármaco puede ayudar a sanar las fístulas causadas por la enfermedad de Crohn. Los efectos secundarios son similares a los producidos por la ciclosporina.

    Fármacos biológicos

    El infliximab, derivado de los anticuerpos monoclonales al factor de necrosis tumoral (y que recibe el nombre de inhibidor del factor de necrosis tumoral o inhibidor TNF), es otro modulador de las acciones del sistema inmunitario. El infliximab se administra como una serie de infusiones intravenosas (venoclisis). Este fármaco se puede utilizar para tratar casos moderados y graves de la enfermedad de Crohn cuando no se ha respondido a otros medicamentos, para tratar a personas con fístulas y para mantener la respuesta cuando la enfermedad es difícil de controlar.

    Los efectos secundarios que pueden ocurrir con el infliximab incluyen el empeoramiento de una infección bacteriana no controlada ya existente, la reactivación de la tuberculosis o la hepatitis B, y un aumento del riesgo de desarrollar algunos tipos de cáncer. Durante la infusión intravenosa, se pueden tener reacciones como fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, prurito o erupciones (lo que se denomina reacciones a la infusión intravenosa). Antes de iniciar el tratamiento con infliximab (u otros inhibidores del TNF como el adalimumab y el certolizumab), debe llevarse a cabo una prueba para descartar que la persona presente tuberculosis o hepatitis B.

    El adalimumab es un fármaco relacionado con el infliximab y también se basa en la regulación del sistema inmunitario. El adalimumab se administra mediante una serie de inyecciones bajo la piel (inyección subcutánea) y por lo tanto no causa las posibles reacciones a la infusión de un medicamento de administración intravenosa, como el infliximab. Es especialmente útil en personas que no toleran el infliximab o que ya no responden a él. Se pueden tener dolor y prurito en el lugar de la inyección.

    El certolizumab se administra como inyecciones subcutáneas mensuales. Este fármaco funciona y causa efectos secundarios similares a los del infliximab y adalimumab.

    El vedolizumab y el natalizumab son fármacos para las personas que sufren un cuadro de moderado a grave de la enfermedad de Crohn y que no ha respondido a los inhibidores del TNF o a otros fármacos inmunomoduladores, o que no pueden tolerar estos medicamentos. El efecto secundario más grave que pueden causar es una infección. El natalizumab está actualmente disponible sólo a través de un programa de uso restringido, ya que aumenta el riesgo de una infección cerebral fatal llamada leucoencefalopatía multifocal progresiva. El vedolizumab tiene también un riesgo teórico de provocar leucoencefalopatía multifocal progresiva, ya que pertenece a la misma clase de fármacos que el natalizumab.

    Ustekinumab es otro tipo de agente biológico. La primera dosis se administra por vía intravenosa y luego mediante inyecciones debajo de la piel cada 8 semanas. Los efectos secundarios incluyen reacciones en el lugar de la inyección (dolor, enrojecimiento, hinchazón), síntomas parecidos al resfriado, escalofríos y cefalea.

  • Antibióticos de amplio espectro y probióticos

    A menudo se prescriben antibióticos que son efectivos frente a muchos tipos de bacterias. El antibiótico metronidazol es el que se elige con mayor frecuencia para el tratamiento de abscesos y fístulas perianales. El metronidazol también puede ayudar a aliviar los síntomas no infecciosos de la enfermedad de Crohn, como la diarrea y los retortijones. Sin embargo, cuando se administra durante mucho tiempo, puede dañar los nervios, lo que provoca sensación de hormigueo en brazos y piernas. Este efecto secundario generalmente desaparece cuando se suspende el fármaco, pero son frecuentes las reactivaciones de la enfermedad de Crohn tras suspender el metronidazol.

    Las personas deben evitar el consumo de bebidas alcohólicas o productos que contengan propilenglicol mientras toman metronidazol, esta restricción debe mantenerse durante al menos 3 días después de que se termine el tratamiento con metronidazol.

    Pueden utilizarse otros antibióticos en sustitución del metronidazol o en combinación con él, como el ciprofloxacino o el levofloxacino. La rifaximina es un antibiótico no absorbible que también se usa a veces para tratar la enfermedad de Crohn activa.

    De forma natural, en el cuerpo humano existen determinadas bacterias que estimulan el crecimiento de las llamadas bacterias buenas (probióticos). El uso diario de probióticos, como el Lactobacillus (presente de forma habitual en el yogur), puede ser eficaz en la prevención de la reservoritis (pouchitis, inflamación de un reservorio creado durante la extirpación quirúrgica del intestino grueso y el recto).

    Régimen dietético

    Aunque en algunos casos las personas afectadas afirman que ciertas dietas han ayudado a mejorar su cuadro de enfermedad inflamatoria intestinal, lo cierto es que los estudios clínicos no han demostrado que las dietas sean realmente eficaces. La terapia nutricional ayuda a los niños a crecer más de lo que crecerían de otro modo, especialmente cuando se realiza alimentación por sonda durante la noche. A veces, se administran por vía intravenosa nutrientes concentrados, para compensar la deficiente absorción de nutrientes propia de la enfermedad de Crohn.

    Cirugía

    La mayoría de las personas con enfermedad de Crohn requieren cirugía en algún momento de su enfermedad. La cirugía es necesaria cuando se obstruye el intestino o cuando no se curan los abscesos o fístulas. La intervención para extraer las zonas afectadas del intestino alivia los síntomas por un periodo indefinido, pero no cura la enfermedad. La enfermedad de Crohn tiende a recidivar donde el intestino restante se vuelve a unir, aunque varios tratamientos farmacológicos instaurados después de la cirugía reducen esta tendencia.

    Aproximadamente la mitad de las personas requieren una segunda intervención. En consecuencia, la cirugía se reserva solo para complicaciones específicas o cuando el fallo del tratamiento farmacológico la hace necesaria. Aun así, la mayoría de las personas que han sido operadas consideran que su calidad de vida es mejor que antes de la cirugía.

    Debido a que fumar aumenta el riesgo de recurrencia, especialmente en mujeres, los médicos alentan a dejar de fumar.

    Tratamiento general

    Las personas con un cuadro grave de la enfermedad pueden ser hospitalizadas para administrarles líquidos por vía intravenosa, y reponer y mantener así sus líquidos corporales (hidratación). Algunas personas que presentan hemorragias rectales abundantes requieren una transfusión de sangre. Aquellas con anemia más crónica necesitan suplementos de hierro por vía oral o intravenosa.

    Gravedad de los síntomas

    Para las personas que tienen síntomas de leves a moderados, la mesalazina suele ser el primer fármaco de elección. Algunos médicos administran antibióticos en lugar de mesalazina o en caso de que la mesalazina no les funcione.

    Las personas con síntomas de moderados a graves reciben corticoesteroides (como la prednisona o budesónida) por vía oral o intravenosa durante cortos periodos de tiempo.

    Si los corticoesteroides no funcionan, se pueden administrar otros fármacos, como la azatioprina, la mercaptopurina, el metotrexato, el infliximab, el adalimumab, el certolizumab, el vedolizumab o el ustekinumab. Puede administrarse una combinación de estos fármacos. Estos fármacos resultan de utilidad a la mayoría de las personas afectadas.

    En las personas que tienen una obstrucción, los médicos realizan una aspiración nasogástrica y se administran líquidos por vía intravenosa. En la aspiración nasogástrica, se introduce un tubo por la nariz hasta el estómago o el intestino delgado y se aspira para aliviar la hinchazón abdominal (distensión).

    En las personas cuyos síntomas se han desarrollado de forma repentina o tienen un absceso, se administran líquidos y antibióticos por vía intravenosa en el hospital. Los médicos drenan el absceso quirúrgicamente o mediante la inserción de una aguja bajo la piel que extrae el líquido.

    Fístulas

    A las personas con fístulas alrededor del ano (fístulas perianales) se les administra metronidazol y ciprofloxacino. Si estos fármacos no hacen mejorar en 3 a 4 semanas, los médicos pueden dar azatioprina, mercaptopurina o fármacos biológicos. La ciclosporina es una alternativa, pero las fístulas suelen reaparecer después del tratamiento. El tacrolimús puede ayudar a sanar las fístulas causadas por la enfermedad de Crohn. Las personas afectadas pueden necesitar cirugía definitiva para prevenir que las fístulas reaparezcan.

    Regímenes de mantenimiento

    Para ayudar a evitar la reaparición de los síntomas (es decir, para mantener la remisión), las personas afectadas que requieren sólo un aminosalicilato o un antibiótico para lograr la remisión pueden continuar tomando estos fármacos. Las personas que fueron tratadas con una combinación de medicamentos como azatioprina, mercaptopurina, metotrexato, infliximabadalimumab, certolizumab, vedolizumab y/o ustekinumab necesitan continuar tomando estos medicamentos para mantener la remisión. A las personas en tratamiento con corticoesteroides se les debe reducir gradualmente la dosis. Para mantener la remisión, pueden necesitar una combinación de los fármacos mencionados aquí.

    Durante la remisión, los médicos controlan los síntomas y hacen análisis de sangre. No es preciso realizar radiografías o colonoscopias de rutina, excepto en el caso de las personas que padecen enfermedad de Crohn desde hace 7 u 8 años o incluso más tiempo.

    Más información

    Los siguientes son algunos recursos en inglés que pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no se hace responsable del contenido de estos recursos.

    NOTA: Esta es la versión para el público general. MÉDICOS: Hacer clic aquí para la versión para profesionales

No hay comentarios:

Publicar un comentario